tag:blogger.com,1999:blog-351913842024-02-20T04:51:03.091-08:00Hiperinsulinismo CongénitoEsta blog tiene como objetivo brindar información y soporte sobre el Hiperinsulinismo Congénito (HIC), como así también compartir nuestra experiencia con padres de niños que padecen esta patología.
Lic. Elizabeth Malament, Dr. Eduardo GuzmánUnknownnoreply@blogger.comBlogger1125tag:blogger.com,1999:blog-35191384.post-5753269634889640162012-10-28T09:41:00.000-07:002012-10-28T09:41:15.805-07:00<br />
<div style="line-height: 10.0pt; text-align: justify;">
<span style="font-family: Times, Times New Roman, serif;">E</span><span style="font-family: Verdana, sans-serif;">l Hiperinsulinismo Congénito
(HIC) es la causa más común de hipoglucemia persistente en el recién nacido y
la infancia, con un alto riesgo de daño neurológico irreversible 1.</span></div>
<div style="line-height: 10.0pt; text-align: justify;">
<span style="font-family: Verdana, sans-serif;"><br />
El HIC fue por primera vez descripto en 1954 por Mac Quarrie2 como “la
hipoglucemia idiopática del lactante”. El HIC ha sido referido más tarde con
muchos nombres, incluyendo “hipoglucemia sensible a la leucina”, “síndrome de
desregulación del islote”, “hipoglucemia hiperinsulinémica persistente del
lactante”, y “nesidioblastosis” 3. Aunque el término “nesidioblastosis” (que
describe la existencia de células β aisladas o agrupadas en pequeños racimos
alrededor de los conductos pancreáticos4) continúa apareciendo en la
literatura, ha sido declarado por muchos autores como término no válido para
designar esta enfermedad, puesto que se ha reconocido que es una característica
normal del páncreas durante la lactancia temprana 5.<span class="apple-converted-space"> </span><br />
<br />
Desde finales de los noventa, se han hecho importantes avances en el
conocimiento de las bases moleculares de esta enfermedad con claras
implicancias en el diagnóstico y tratamiento6. Se ha demostrado su
heterogenicidad clínica, histológica y genética (1, 6, 7).<span class="apple-converted-space"> </span><br />
Su incidencia se ha estimado en 1/50.000 nacidos vivos, pero se describen
importantes variaciones según las regiones consideradas6, entre 1/40.000 en
Finlandia a 1/2.500 en áreas de elevada cosanguineidad, como Arabia
Saudita(6,8).<span class="apple-converted-space"> </span><br />
<br />
<strong><span style="color: red;">La base bioquímica</span></strong><span class="apple-converted-space"> </span>del HIC está caracterizada por la
secreción desregulada de insulina en las células β del páncreas9. Esta
secreción desregulada de insulina conduce a la glucosa dentro de los tejidos
sensibles a la insulina, especialmente, músculo esquelético, tejido adiposo e
hígado, causando hipoglucemia severa. Esto se ve agravado por el hecho de que
la insulina inhibe simultáneamente la glucogenolisis (degradación de
glucógeno), la lipólisis y la cetogénesis. El glucagon y el cortisol –hormonas
contrarreguladoras que se oponen a la acción de la insulina-, se debilitan aún
más, exacerbando la hipoglucemia. Esto priva al cerebro de ambas fuentes de
energía -primaria y secundaria-, lo cual provoca riesgo aumentado de daño
neurológico y retraso mental en este grupo de pacientes (10,11).<span class="apple-converted-space"> </span><br />
<br />
Existe controversia en cuanto a la definición y manejo de la hipoglucemia en la
infancia, especialmente en el período neonatal. Sin embargo, independientemente
de la definición utilizada, se reconoce que la hipoglucemia puede causar
encefalopatía neonatal, que resulta en daño neurológico permanente12. Una
concentración de glucosa en sangre de 47 mg/dl (2.6 mmol/l), fue sugerida por
Koh y colaboradores 13, como definición de hipoglucemia, basándose en los
cambios neurofisiológicos asociados con la hipoglucemia. Es importante destacar
que estos estudios fueron realizados en bebés sin hiperinsulinemia, por lo
tanto, capaces de generar combustibles alternativos, como los cuerpos cetónicos,
en respuesta a la hipoglucemia. Cornblath y colaboradores14, han sugerido el
uso de umbrales “operativos” (niveles de glucosa en sangre en los que se debe
considerar la intervención clínica) en diferentes grupos de individuos. Sin
embargo, es difícil definir un nivel de glucosa en sangre que requiera
intervención (sobre todo en los recién nacidos), ya que hay incertidumbre sobre
el nivel y la duración de la hipoglucemia capaces de causar daño neurológico.
Muchos centros aceptan un nivel de glucosa de 47 mg/dl (2.6 mmol/l) para los
recién nacidos y lactantes con HIC, pero en este grupo de pacientes –claramente
muy diferentes-, la definición de un “umbral operativo” para manejo de
hipoglucemia debe ser reevaluada. Dada la base bioquímica de la hipoglucemia
(hipocetósica y de niveles disminuidos de ácidos grasos), el mantenimiento por
debajo del rango normal (63 mg/dl-108 mg/dl), provocará glucopenia en el
cerebro. Como se mencionó anteriormente, esta glucopenia se verá agravada por
el hecho de que no hay sustratos alternativos (cetonas y lactato) para que
utilice el cerebro.<span class="apple-converted-space"> </span><br />
<br />
De modo que en estos pacientes, el cerebro depende constantemente de una
concentración normal de glucosa en sangre, que sirva como combustible oxidativo
para la función neuronal. No hay estudios en pacientes con HIC que sugieran que
el cerebro es capaz de compensar la glucopenia ya sea mediante la utilización
de la glucosa en el cerebro, aumentando el flujo sanguíneo cerebral, aumentando
la extracción fraccionada de glucosa de la circulación, o el uso de glucógeno
almacenado en los astrocitos. Por el contrario, dado que la insulina es capaz
de atravesar la barrera hemato- encefálica, es posible que la degradación del
glucógeno almacenado en los astrocitos, sea inhibida. Se ha visto que la
insulina estimula la captación de glucosa, y aumenta la acumulación de
glucógeno en los astrocitos del cerebro en ratas neonatales, inhibiendo la
secreción de glucosa15.<span class="apple-converted-space"> </span><br />
<br />
<strong><span style="color: red;">La base genética del HIC</span></strong><span class="apple-converted-space"> </span>involucra defectos en genes claves que
regulan la secreción de insulina en las células β del páncreas. La causa más
común de HIC, son mutaciones recesivas inactivantes en los genes -ABCC8 y
KCNJ11- del canal de KATP-dependiente de las células β, los cuales codifican,
dos subunidades distintas: el receptor sulfonilurea1 (SUR1) y la subunidad
KIR6.216. Este canal KATP-dependiente de las células β tiene un rol clave en la
transducción de señales en el metabolismo de la glucosa, por lo tanto, defectos
en estos genes, determinan un estado de despolarización permanente de la
membrana celular, y consecuentemente, una secreción insulínica continua que no
responde a la concentración de glucemia(17,18,19). La otra forma recesiva rara
de HIC, se debe a mutaciones en el gen HADH (que codifica para la enzima
–SCHAD- 3-hidroxiacil-Coenzima A deshidrogenasa)(20,21,22). Formas dominantes
de HIC se deben a mutaciones inactivantes en ABCC8 y KCNJ11, y mutaciones
activantes en GLUD1 (que codifica la enzima glutamato deshidrogenasa GDH), GCK
(que codifica para la enzima glucoquinasa), HNF4α (que codifica para Factor
nuclear 4α de hepatocitos), y SLC16A1 (codifica para el Transportador de
monocarboxilato 1). Sin embargo, las mutaciones en todos estos genes
constituyen aproximadamente el 50 % de las causas conocidas de HIC, sugiriendo
que es posible que haya otros genes implicados en la génesis de esta
enfermedad23.<br />
<br />
<strong><span style="color: red;">Histológicamente</span></strong><span class="apple-converted-space"><b> </b></span>existen 3 grandes subgrupos de
la enfermedad: difuso, focal, y atípico (24,25). Las formas difusas de HIC son
heredadas de modo autosómico recesivo o de manera dominante, y la forma focal
es una herencia esporádica. La forma difusa de la enfermedad puede requerir una
pancreatectomía casi total (con riesgo elevado de desarrollar diabetes
mellitus), mientras que la forma focal requiere pancreatectomía “limitada”
permitiendo la cura del paciente (16). En los pacientes con enfermedad atípica,
las anormalidades histológicas no concuerdan con la clásica definición de forma
focal y forma difusa. Las formas atípicas no son homogéneas, y se pueden
identificar dos variedades: formas de mosaico segmentarios y formas focales
extensivas25.<br />
<br />
El entendimiento de las bases genéticas de la enfermedad no sólo proporciona
nuevos conocimientos sobre la fisiología de las células β, sino también ayuda
en el manejo terapéutico del paciente y en el asesoramiento genético. En
términos de manejo terapéutico del paciente, el rápido análisis genético para
mutaciones en ABCC8 y KCNJ11, permite ayudar en el diagnóstico de la forma
focal o difusa de la enfermedad26.<br />
<br />
<strong><span style="color: red;">El Diagnóstico Genético
Prenatal de HIC</span></strong>, es actualmente posible. Se basa en el análisis
de tejidos fetales obtenidos mediante punción de vellosidades coriales o
amniocentesis. Se puede realizar cuando se sabe que los miembros de una familia
son portadores de mutaciones en ABCC8 y KCNJ11, y permite el manejo médico
inmediatamente después del nacimiento, en el caso de haber determinado que el
bebé está afectado por la enfermedad 27.<span class="apple-converted-space"> </span><br />
<br />
<span style="color: red;"><strong>El Diagnóstico Genético
Preimplantacional</strong><span class="apple-converted-space"> </span>(DGP)</span>
para Hiperinsulinismo Congénito, constituye una opción alternativa para
prevenir el nacimiento de un niño afectado28. Este procedimiento se puede
aplicar a cualquier trastorno genético, siempre y cuando las mutaciones que
causan las enfermedades, sean conocidas (29,30). El DGP es un diagnóstico genético
que se realiza en una fase temprana embrionaria para parejas con riesgo de
transmitir enfermedades hereditarias. Se requiere la generación de embriones
por fecundación in vitro (FIV), y el diagnóstico genético se realiza en el
desarrollo embrionario temprano. Esto permite la transferencia de embriones
libres de la enfermedad, evitando la necesidad de aborto, en el caso de que se
ha identificado un feto afectado a través del Diagnóstico Genético Prenatal28.<o:p></o:p></span></div>
<div style="line-height: 10.0pt; text-align: justify;">
<span style="font-family: Verdana, sans-serif;"><br /></span></div>
<div style="line-height: 10pt; text-align: justify;">
<span style="font-family: Verdana, sans-serif;"><strong>Aspectos fundamentales en el manejo de los pacientes con HIC:</strong><o:p></o:p></span></div>
<div style="line-height: 10pt; text-align: justify;">
<span style="font-family: Verdana, sans-serif;"><strong><br /></strong></span></div>
<div style="line-height: 10pt; text-align: justify;">
<span style="font-family: Verdana, sans-serif;">• Dado
que la hipoglucemia hiperinsulinémica puede ocurrir asociada a otros síndromes
severos como el Síndrome de Beckwith-Wiedeman, se debe descartar este tipo de
entidades, previo a la confirmación del diagnóstico de Hiperinsulinismo Congénito31.<o:p></o:p></span></div>
<div style="line-height: 10pt; text-align: justify;">
<span style="font-family: Verdana, sans-serif;"><br /></span></div>
<div style="line-height: 10pt; text-align: justify;">
<span style="font-family: Verdana, sans-serif;">• El
manejo de pacientes con HIC puede ser extremadamente complicado, ya que
presenta múltiples problemas, como sobrehidratación, insuficiencia cardíaca y
sepsis. Requieren de monitoreo de glucemia frecuente, y la inserción de catéter
venoso central para la infusión de dextrosa en altas concentraciones.
Idealmente, estos pacientes deben ser trasladados a centros especializados que
cuenten con un equipo multidisciplinario con experiencia y conocimientos en el
manejo de la enfermedad32. Este equipo multidisciplinario incluye a
endocrinólogos pediátricos, radiólogos, cirujanos y patólogos, quienes estén
entrenados para el diagnóstico, identificación y tratamiento del
hiperinsulinismo33.<o:p></o:p></span></div>
<div style="line-height: 10pt; text-align: justify;">
<span style="font-family: Verdana, sans-serif;"><br /></span></div>
<div style="line-height: 10pt; text-align: justify;">
<span style="font-family: Verdana, sans-serif;">• El
objetivo del tratamiento en niños con HIC tiene como finalidad prevenir daño
cerebral debido a la hipoglucemia manteniendo los niveles de glucosa en plasma
arriba de 70 mg/dl por medio de la terapia farmacológica o quirúrgica33. Esto
es imprescindible, debido a que estos pacientes no pueden generar sustratos
alternativos para que utilice el cerebro durante los episodios de hipoglucemia.
Es fundamental, administrar hidratos de carbono por vía intravenosa, junto con
alimentación regular a través de sonda nasogástrica. Algunos bebés requieren
una gastrostomía para alimentación regular y frecuente34.<o:p></o:p></span></div>
<div style="line-height: 10pt; text-align: justify;">
<span style="font-family: Verdana, sans-serif;"><br /></span></div>
<div style="line-height: 10pt; text-align: justify;">
<span style="font-family: Verdana, sans-serif;">• Las
pruebas genéticas están disponibles a través de laboratorios comerciales, para
4 de los 6 genes conocidos que están asociados con HIC (ABCC8, KCNJ11,
GCK, GLUD1)33. Éstas son de gran utilidad en el diagnóstico y manejo del
paciente con HIC, ya que permiten detectar mutaciones asociadas a los
genes ABCC8, KCNJ11, GCK, GLUD1, y diagnosticar aproximadamente el 85% de los
casos más severos de HIC35. Además, las pruebas genéticas para mutaciones en
los genes ABCC8 y KCNJ11, permite distinguir entre las formas focal y difusa, e
identificar los casos de HIC que es probable que respondan a la terapia
farmacológica36.<o:p></o:p></span></div>
<div style="line-height: 10pt; text-align: justify;">
<span style="font-family: Verdana, sans-serif;"><br /></span></div>
<div style="line-height: 10pt; text-align: justify;">
<span style="font-family: Verdana, sans-serif;">• La
primera línea en el tratamiento farmacológico de paciente con HIC, es el
Diazoxide (5 mg/kg/día), un agonista del canal KATP. Dado que para que el
Diazoxide ejerza su efecto, es necesario que el canal KATP esté funcional, los
pacientes con HIC-KATP -focal o difuso-, no responden a la terapia con este
medicamento. Los pacientes con HIC-GDH, HIC-SCHAD responden bien al Diazoxide,
mientras que los pacientes con HIC-GK tienen una respuesta variable33.<o:p></o:p></span></div>
<div style="line-height: 10pt; text-align: justify;">
<span style="font-family: Verdana, sans-serif;"><br /></span></div>
<div style="line-height: 10pt; text-align: justify;">
<span style="font-family: Verdana, sans-serif;">• La
segunda línea en el tratamiento farmacológico -para lactantes no respondedores
al Diazoxide-, es el Octreotide (5-20 µc/kg/día). La respuesta inicial al
Octreotide es buena en la mayoría de los pacientes con HIC, pero la
taquifilaxia se desarrolla luego de unas cuantas dosis, dando lugar a una
terapia inadecuada para su uso a largo plazo33. Pese a la amplia variedad de
posibles reacciones adversas que presenta el Octreotide, generalmente, es bien
tolerado. Sin embargo, se ha demostrado que el Octreotide, reduce ampliamente
el flujo sanguíneo esplácnico de manera dosis-dependiente, afectando todo el
tracto gastrointestinal, y pudiendo provocar enterocolitis necrotizante en
recién nacidos37.<o:p></o:p></span></div>
<div style="line-height: 10pt; text-align: justify;">
<span style="font-family: Verdana, sans-serif;"><br /></span></div>
<div style="line-height: 10pt; text-align: justify;">
<span style="font-family: Verdana, sans-serif;">• Las
mutaciones inactivantes en los genes que codifican para las subunidades KIR6.2
y SUR1, son las responsables de la forma más severa de HIC. La mayoría de
estos pacientes no responden al tratamiento médico disponible, y requieren
pancreatectomía como tratamiento paliativo. Reproduciendo la misma
condición humana en ratones SUR-1–/–, se ha estudiado los efectos del
exendin-(9-39). Exendin-(9-39) es un antagonista potente del receptor de GLP-1
con efectos sobre las células β del páncreas38. El péptido similar al glucagon
1 (GLP-1), es una hormona gastrointestinal que inhibe la secreción de glucagon,
y estimula la biosíntesis y secreción de insulina39. Exendin-
(9-39) se une al receptor de GLP-1 en las células β del páncreas, disminuyendo
los niveles basales de AMPc, lo que disminuye la secreción de insulina.
Los resultados obtenidos sobre exendin-(9-39) en ratones SUR-1–/– indican, que
éste aumenta los niveles de glucemia en ayunas, a través de un efecto directo
sobre la secreción de insulina, constituyendo por lo tanto un potencial agente
terapéutico para pacientes con HIC del tipo KATP 38.<br />
<br />
• La habilidad para distinguir en el HIC, la forma focal de la difusa es
de suma importancia, ya que la forma focal del HIC es curable por
pancreatectomía parcial. Los estudios de radiología invasivos, tales como el
muestreo en sangre venosa portal transhepática para insulina, y la
estimulación selectiva del calcio en la arteria pancreática, han sido
utilizados para localizar lesiones focales (40-45). Sin embargo, ambos tienen
sólo un éxito modesto, y son técnicamente difíciles y altamente invasivos33.
Recientemente, el escaneo por PET con 18-fluoro-L-3,4-dihidroxifenilalanina
(18F-DOPA), ha demostrado discriminar con exactitud la forma focal de la forma
difusa (46-49).<o:p></o:p></span></div>
<div style="line-height: 10pt; text-align: justify;">
<span style="font-family: Verdana, sans-serif;"><br /></span></div>
<div style="line-height: 10pt; text-align: justify;">
<span style="font-family: Verdana, sans-serif;">• La
decisión de operar se ve apoyada con la evaluación del laboratorio que sea
coherente con el HIC, con la capacidad de respuesta a fármacos, pruebas
genéticas y con estudios de imagen. El tratamiento quirúrgico está indicado en
pacientes que no pueden ser controlados con medicamentos, o en quienes se cree
que tienen HIC tipo focal y que pueden ser curados con cirugía33.<o:p></o:p></span></div>
<div style="line-height: 10pt; text-align: justify;">
<span style="font-family: Verdana, sans-serif;">•
Los lactantes con enfermedad difusa requerirían normalmente una pancreatectomía
casi total (95–98%) para controlar el HIC, y quizás podrían requerir terapia
adicional con Octreotide, y/o comida frecuentes para mantener la euglucemia33.<o:p></o:p></span></div>
<div style="line-height: 10pt; text-align: justify;">
<span style="font-family: Verdana, sans-serif;"><br /></span></div>
<div style="line-height: 10pt; text-align: justify;">
<span style="font-family: Verdana, sans-serif;">• El
riesgo de desarrollar la diabetes se ha atribuido a la pancreatectomía; sin
embargo, se ha observado que los pacientes que no han sido sometidos a una
cirugía, aún pueden desarrollar diabetes a lo largo de su vida50.<o:p></o:p></span></div>
<div class="MsoNormal" style="text-align: justify;">
<br />
<br />
<br />
<div class="MsoNormal">
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